NAD+ eli nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi on koentsyymi, jota sadat entsyymireaktiot tarvitsevat toimiakseen. Ikääntymistutkimuksessa se on ollut toistuvasti esillä, koska kudosten NAD+-pitoisuuksien on raportoitu pienenevän iän myötä useissa malliorganismeissa. Havainto on synnyttänyt laajan tutkimuskirjallisuuden ja sen rinnalle kuluttajille suunnattujen NAD+-esiastevalmisteiden markkinan.
Tällä sivulla käydään läpi, mitä ikääntymistä koskevassa tutkimuksessa on havaittu NAD+-aineenvaihdunnasta, mitkä entsyymit käyttävät koentsyymiä substraattinaan ja miksi esiasteita koskeva tutkimusnäyttö ei ole sama asia kuin NAD+:aa itseään koskeva näyttö. NZM Labs toimittaa NAD+-tutkimusreagenssia kylmäkuivattuna eli lyofilisoituna yhdisteenä laboratorioille ja tutkimusorganisaatioille. Sivu ei käsittele ravintolisien valintaa eikä sisällä käyttöä tai annostelua koskevia ohjeita.
Miksi NAD+ liitetään ikääntymiseen?
NAD+ toimii solussa kahdessa keskeisessä tehtävässä. Hapetus-pelkistysreaktioissa se vastaanottaa elektroneja aineenvaihduntareiteillä ja pelkistyy NADH-muotoon. NADH voi puolestaan luovuttaa elektroneja esimerkiksi mitokondrioiden hengitysketjuun. Tässä tehtävässä molekyyli ei kulu pysyvästi, vaan kiertää hapettuneen ja pelkistyneen muodon välillä.
Toisessa tehtävässään NAD+ toimii kuluvana substraattina. Useat entsyymiryhmät käyttävät NAD+:aa ja pilkkovat sen reaktion yhteydessä, jolloin muodostuu muun muassa nikotiiniamidia ja ADP-riboosijohdannaisia. Suuri osa ikääntymistutkimuksen kiinnostuksesta liittyy tähän jälkimmäiseen tehtävään, koska NAD+:aa käyttävät entsyymit osallistuvat muun muassa geenien säätelyyn, aineenvaihduntaan ja DNA-vaurioiden korjaukseen.
Ikääntymisen yhteydessä on raportoitu, että kudosten NAD+-pitoisuudet pienenevät iän myötä useissa malliorganismeissa. Samanaikaisesti NAD+:n muodostumisessa, kierrätyksessä ja kulutuksessa on havaittu muutoksia. Suuri osa mekanistisista havainnoista perustuu soluviljelmiin ja eläinmalleihin. Ihmisillä saadut tulokset ovat rajallisempia ja vaihtelevat tutkitun kudoksen, väestöryhmän ja mittausmenetelmän mukaan.
NAD+:aa käyttävät entsyymiryhmät
Useat entsyymiryhmät käyttävät NAD+:aa substraattinaan, mikä tekee koentsyymin saatavuudesta ja solunsisäisestä jakautumisesta kiinnostavan tutkimuskysymyksen.
Sirtuiinit ovat NAD+-riippuvaisia entsyymejä, joita on tarkasteltu muun muassa geenien säätelyn, proteiinien muokkauksen ja aineenvaihdunnan yhteydessä. Niiden katalyyttinen toiminta edellyttää NAD+:aa, mikä yhdistää ne solun aineenvaihdunnalliseen tilaan. Solun NAD+-pitoisuus ei kuitenkaan yksin määrää sirtuiinien toimintaa, vaan siihen vaikuttavat myös muut säätelymekanismit ja solunsisäiset olosuhteet.
PARP-entsyymit eli poly(ADP-riboosi)polymeraasit osallistuvat muun muassa DNA-vaurioihin liittyviin soluvasteisiin. Ne käyttävät NAD+:aa ADP-riboosiyksiköiden lähteenä. Joidenkin PARP-entsyymien aktiivisuus voi lisääntyä DNA-vaurioiden yhteydessä, jolloin myös NAD+:n kulutus voi kasvaa.
CD38 on entsyymi, jolla on keskeinen merkitys NAD+:n hajotuksessa ja kalsiumsignalointiin osallistuvien välittäjämolekyylien muodostumisessa. Sen osuutta ikään liittyvään NAD+-aineenvaihdunnan muuttumiseen ja mitokondrioiden toimintaan on tarkasteltu erityisesti eläinmalleissa.
Koska nämä ja muut entsyymit käyttävät samaa substraattia, tutkimuksessa tarkastellaan sekä NAD+:n kokonaismäärää että sen muodostumista, kulutusta ja jakautumista eri solunsisäisten osastojen ja aineenvaihduntareittien välillä.
NAD+:n muodostumisreitit
Solu voi muodostaa NAD+:aa useiden toisiinsa liittyvien reittien kautta. Reitit selittävät osaltaan, miksi NAD+:n esiasteista on muodostunut oma tutkimusaiheensa.
Kierrätysreitti eli salvage-reitti. NAD+:aa käyttävissä reaktioissa muodostuva nikotiiniamidi voidaan ottaa uudelleen käyttöön. NAMPT-entsyymi muuntaa nikotiiniamidia NMN:ksi, josta voidaan muodostaa NAD+:aa. NAMPT:llä on reitissä keskeinen säätelyrooli.
Nikotiiniamidiribosidia hyödyntävä reitti. NR eli nikotiiniamidiribosidi voidaan fosforyloida NMN:ksi, joka toimii NAD+-biosynteesin välituotteena. NR ja NMN eivät siten muodosta täysin erillisiä lopullisia reittejä, vaan liittyvät solun NAD+-aineenvaihdunnan samaan verkostoon.
Preiss–Handler-reitti. Nikotiinihaposta voidaan muodostaa useiden välivaiheiden kautta NAD+:aa.
De novo -reitti. NAD+:aa voidaan muodostaa tryptofaanista alkavan kynureniinireitin kautta.
Näiden reittien olemassaolo on yksi syyaa siihen, miksi tutkimuksessa on tarkasteltu NAD+-esiasteiden vaikutuksia koentsyymin saatavuuteen ja aineenvaihduntatuotteisiin. Esiasteen antaminen on kuitenkin eri tutkimusasetelma kuin NAD+:n tutkiminen sellaisenaan.
NMN ja NR – esiasteet ovat eri yhdisteitä
Tämä on yksi aihepiirin useimmin sekoittuvista kohdista. NMN ja NR eivät ole NAD+:aa, eivätkä niitä koskevat tutkimustulokset ole sellaisinaan tuloksia NAD+:n antamisesta.
NMN eli nikotiiniamidimononukleotidi on nukleotidi ja NAD+-biosynteesin välituote, jota solu voi hyödyntää koentsyymin muodostamiseen. NR eli nikotiiniamidiribosidi on nukleosidi, joka voidaan muuntaa solussa NMN:n kautta NAD+:ksi. Molemmilla yhdisteillä on omat imeytymis-, kulkeutumis- ja aineenvaihduntaominaisuutensa, jotka poikkeavat sekä toisistaan että itse koentsyymistä.
Ero on tutkimuksen tulkinnan kannalta ratkaiseva. Suuri osa julkaistusta ihmisillä tehdystä interventiotutkimuksesta koskee esiasteita, ei NAD+:aa sellaisenaan. Esiastetutkimuksessa voidaan mitata esimerkiksi veren NAD+-aineenvaihduntatuotteiden muutoksia, mutta tulokset kuvaavat ensisijaisesti kyseisen esiasteen vaikutuksia käytetyssä koeasetelmassa. Kun tällainen tulos esitetään suorana NAD+:aa koskevana tuloksena, väite ulottuu tutkimusaineiston ulkopuolelle.
Näiden yhdisteiden sääntelyasema poikkeaa myös NZM Labsin tuotteesta. Kuluttajille markkinoidaan NAD+:aan liittyviä valmisteita ja sen esiasteita ravintolisinä, mutta tuotteen markkinointi ravintolisänä ei itsessään osoita, että kyseinen yhdiste olisi hyväksytty elintarvikekäyttöön Euroopan unionissa.
Nikotiiniamidiribosidikloridin tietyt muodot on hyväksytty EU:ssa uuselintarvikkeiksi määriteltyihin käyttötarkoituksiin, väestöryhmille ja käyttöolosuhteisiin. NMN:n sääntelyasema on tästä erillinen, eikä uuselintarvikehakemuksen jättäminen tarkoita uuselintarvikehyväksyntää. NZM Labs ei toimita NMN:ää eikä NR:ää eikä toimi ravintolisämarkkinoilla.
Mitä ihmisillä tehty tutkimus osoittaa?
Ihmisillä tehtyä kontrolloitua tutkimusta on julkaistu, mutta aineisto on rajallista ja kohdistuu pääosin NAD+:n esiasteisiin. Tutkimuksissa on tarkasteltu muun muassa esiasteiden siedettävyyttä sekä veren ja joissakin tapauksissa muiden näytteiden NAD+-aineenvaihduntatuotteiden muutoksia seurannan aikana.
Näiden tutkimusasetelmien rajat on syytä nimetä täsmällisesti:
- osallistujamäärät ovat usein pieniä ja seuranta-ajat suhteellisen lyhyitä
- mitattu lopputulos on usein biokemiallinen muuttuja eikä ikääntymiseen liittyvä kliininen päätetapahtuma
- veressä havaittu pitoisuuden muutos ei välttämättä kuvaa muutosta kaikissa kudoksissa
- eri kudoksissa ja solunsisäisissä osastoissa tapahtuvia muutoksia ei voida päätellä yhdestä verinäytteestä
- suuri osa mekanistisesta aineistosta perustuu jyrsijämalleihin, joiden elinkaari ja aineenvaihdunta poikkeavat ihmisestä
- eri esiasteilla saadut tulokset eivät ole automaattisesti keskenään vaihdettavissa
Täsmällinen kuvaus on siten kaksiosainen. NAD+:n perusbiokemiaa on tutkittu tarkasti yli sadan vuoden ajan, ja koentsyymin rakenne, hapetus-pelkistystehtävä sekä sitä käyttävät entsyymiryhmät kuuluvat vakiintuneeseen solubiologiaan. Ikääntymiseen liittyvä mekanistinen tutkimusnäyttö on sen sijaan suurelta osin prekliinistä.
Ihmisillä tehdyissä esiastetutkimuksissa on osoitettu, että tietyt yhdisteet voivat muuttaa mitattuja NAD+-aineenvaihduntatuotteita käytetyissä koeasetelmissa. Tämä ei kuitenkaan itsessään osoita ikääntymisen hidastumista, eliniän pidentymistä tai kliinisesti merkittävää terveyshyötyä. Tällaisia hyötyjä ei ole vahvistettu laajoissa ja pitkäkestoisissa kliinisissä tutkimuksissa.
Edellä esitetyt tiedot perustuvat tutkimuskirjallisuuteen. Ne eivät ole NZM Labsin tutkimusreagenssia koskevia teho- tai terveysväitteitä.
⚠️ Mitä turvallisuudesta tiedetään?
NZM Labsin NAD+-tuotteella ei ole lääkkeen myyntilupaa Euroopan unionissa. Tuotteeseen ei siten kohdistu hyväksytyn lääkevalmisteen virallista lääketurvaseurantaa, jonka perusteella sille voitaisiin muodostaa vastaavanlainen kattava haittavaikutusprofiili.
Itse NAD+:sta on tehty ihmisillä vain rajallisesti kontrolloitua turvallisuustutkimusta. Esiasteita koskevissa varhaisen vaiheen tutkimuksissa on raportoitu siedettävyyttä ja haittatapahtumia koskevia havaintoja, mutta näiden tutkimusten tuloksia ei voida suoraan yleistää itse NAD+:aan.
Lyhytkestoisessa ja osallistujamäärältään rajallisessa tutkimuksessa havaittu siedettävyys ei myöskään osoita pitkäaikaista turvallisuutta tai turvallisuutta kaikissa väestöryhmissä. Käytettävissä olevan aineiston perusteella ei voida muodostaa kattavaa arviota NZM Labsin tutkimusreagenssin turvallisuudesta ihmisillä.
Edellä esitetyt tiedot perustuvat tutkimuskirjallisuuteen. Ne eivät ole NZM Labsin tutkimusreagenssia koskevia käyttö-, annostelu- tai turvallisuusohjeita.
Mitokondriotutkimuksen laajempi kenttä
NAD+ ei ole ainoa mitokondrioiden toimintaan liittyvä tutkimuskohde tässä aihepiirissä. MOTS-c on 16 aminohaposta muodostuva peptidi, jonka sekvenssiä koodaava lyhyt avoin lukukehys sijaitsee mitokondrion 12S-rRNA-geenissä. Sitä on tarkasteltu pääasiassa prekliinisissä aineenvaihdunnan ja solujen stressivasteiden tutkimusmalleissa.
NAD+ ja MOTS-c eivät kuulu samaan molekyyliluokkaan eivätkä ole toistensa vaihtoehtoja. NAD+:n yhteydessä tarkastellaan koentsyymin saatavuutta, hapetus-pelkistysreaktioita ja sitä käyttävien entsyymien toimintaa. MOTS-c:n tutkimus puolestaan painottuu mitokondrion genomista lähtöisin olevan peptidin signalointiin.
Yhdisteet edustavat siten kahta erilaista näkökulmaa mitokondrioiden toiminnan tutkimukseen. Toista yhdistettä koskevia havaintoja ei voida siirtää toiseen.
Usein kysytyt kysymykset
Mitä NAD+ on?
NAD+ on lyhenne nimestä nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi. Kyseessä on koentsyymi, joka muodostuu kahdesta fosfaattiryhmien välityksellä yhdistyneestä nukleotidista. Se toimii solussa elektronien vastaanottajana hapetus-pelkistysreaktioissa ja lisäksi useiden entsyymien käyttämänä substraattina. Plusmerkki viittaa molekyylin hapettuneeseen muotoon.
Mitä NMN on?
NMN eli nikotiiniamidimononukleotidi on NAD+-biosynteesin välituote, jota solu voi hyödyntää koentsyymin muodostamiseen. Se on oma yhdisteensä, jolla on omat aineenvaihduntaominaisuutensa, eikä se ole sama tuote kuin NAD+. NZM Labs ei toimita NMN:ää.
Onko NMN turvallinen?
Kysymykseen ei voida vastata kattavasti nykyisen tutkimusnäytön perusteella. NMN:ää koskevissa varhaisen vaiheen ihmistutkimuksissa on raportoitu siedettävyyttä koskevia havaintoja, mutta osallistujamäärät ovat yleensä olleet pieniä ja seuranta-ajat lyhyitä. Tällaisista tutkimuksista ei voida päätellä pitkäaikaista turvallisuutta tai turvallisuutta kaikissa väestöryhmissä.
NMN:ää markkinoidaan kuluttajille ravintolisänä, mutta markkinointi ei itsessään osoita, että yhdiste olisi hyväksytty elintarvikekäyttöön Euroopan unionissa. NZM Labs ei toimita NMN:ää eikä esitä sitä koskevia turvallisuusarvioita.
Vähenevätkö NAD+-pitoisuudet iän myötä?
Kudosten NAD+-pitoisuuksien on raportoitu pienenevän iän myötä useissa malliorganismeissa. Suuri osa mekanistisesta näytöstä perustuu jyrsijämalleihin ja soluviljelmiin. Ihmisiä koskeva aineisto on rajallisempaa, ja mittaustulokset vaihtelevat muun muassa tutkitun kudoksen, väestöryhmän ja käytetyn menetelmän mukaan.
Havaintoa ei siksi voida esittää kaikkia ihmisen kudoksia koskevana yksiselitteisenä sääntönä.
Mitä eroa on NAD+:n ja NADH:n välillä?
NAD+ ja NADH ovat saman koentsyymiparin hapettunut ja pelkistynyt muoto. NAD+ voi vastaanottaa hydridi-ionin ja pelkistyä NADH-muotoon. NADH voi puolestaan luovuttaa elektroneja eteenpäin esimerkiksi mitokondrioiden hengitysketjuun. NAD+/NADH-suhdetta käytetään solun hapetus-pelkistystilan kuvaamiseen.
Miksi esiastetutkimus ei ole sama asia kuin NAD+-tutkimus?
Esiasteet ovat erillisiä yhdisteitä, joilla on omat imeytymis-, kulkeutumis- ja aineenvaihduntaominaisuutensa. Kun ihmisillä tehdyssä tutkimuksessa annetaan NMN:ää tai NR:ää, tulos kuvaa kyseisen esiasteen vaikutusta tutkimuksessa mitattuun muuttujaan.
Esiastetutkimus voi tuottaa tietoa NAD+-aineenvaihdunnasta, mutta sen tuloksia ei voida esittää suorana näyttönä NAD+:n antamisen vaikutuksista.
Onko NZM Labsin NAD+ ravintolisä?
Ei. Kuluttajille markkinoidaan NAD+:aan liittyviä valmisteita ja sen esiasteita ravintolisinä, mutta nämä ovat NZM Labsin tuotteesta erillisiä tuotteita ja niihin sovelletaan elintarvikelainsäädäntöä.
NZM Labsin NAD+ on kylmäkuivattu tutkimusreagenssi, joka toimitetaan tutkimusorganisaatioille ja laboratorioille eräkohtaisella analyysitodistuksella. Se ei ole ravintolisä, elintarvike tai lääke. Tilaajan edellytetään vahvistavan tuotteen tutkimus- tai laboratoriokäyttö rekisteröitymisen yhteydessä.
Dokumentoitu laatu tutkimuksen perustana
Kun tutkimusasetelma edellyttää hyvin karakterisoitua NAD+-erää, lähtöaineen puhtaus, oikea identiteetti ja jäljitettävyys ovat keskeisiä tutkimustulosten luotettavan tulkinnan kannalta. Tuotteen laatua ei voida arvioida pelkästään valmistajan tai myyjän ilmoituksen perusteella.
NZM Labs yhdistää korkean ilmoitetun puhtauden, riippumattoman kolmannen osapuolen suorittaman laboratorioanalyysin ja eräkohtaisen jäljitettävyyden. Näin tutkijalla on käytettävissään dokumentoidut tiedot tutkimuksessa käytettävän erän ominaisuuksista ja raportoiduista analyysituloksista.
Ainoastaan tutkimus- ja laboratoriokäyttöön. Ei ihmis- eikä eläinkäyttöön. Tuote ei ole lääke, ravintolisä, elintarvike tai kosmeettinen valmiste. Sitä ei ole tarkoitettu ihmisten tai eläinten diagnostiikkaan, hoitoon, sairauksien ehkäisemiseen tai nautittavaksi.
Tieteelliset lähteet
Verdin E. NAD+ in aging, metabolism, and neurodegeneration. Science, 2015;350(6265):1208–1213.
Camacho-Pereira J., Tarragó M. G., Chini C. C. S., Nin V., Escande C., Warner G. M., Puranik A. S., Schoon R. A., Reid J. M., Galina A., Chini E. N. CD38 dictates age-related NAD decline and mitochondrial dysfunction through an SIRT3-dependent mechanism. Cell Metabolism, 2016;23(6):1127–1139.
Yoshino J., Baur J. A., Imai S. NAD+ intermediates: the biology and therapeutic potential of NMN and NR. Cell Metabolism, 2018;27(3):513–528.
Rajman L., Chwalek K., Sinclair D. A. Therapeutic potential of NAD-boosting molecules: the in vivo evidence. Cell Metabolism, 2018;27(3):529–547.
Martens C. R., Denman B. A., Mazzo M. R., Armstrong M. L., Reisdorph N., McQueen M. B., Chonchol M., Seals D. R. Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD+ in healthy middle-aged and older adults. Nature Communications, 2018;9(1):1286.
Mills K. F., Yoshida S., Stein L. R., Grozio A., Kubota S., Sasaki Y., Redpath P., Migaud M. E., Apte R. S., Uchida K., Yoshino J., Imai S. Long-term administration of nicotinamide mononucleotide mitigates age-associated physiological decline in mice. Cell Metabolism, 2016;24(6):795–806.